科技日報(bào)記者 趙漢斌
多能干細(xì)胞是個(gè)體發(fā)育的基礎(chǔ)，也是再生醫(yī)學(xué)的重要種子細(xì)胞之一。記者27日從中科院昆明動(dòng)物研究所獲悉，該所的一項(xiàng)最新研究，揭示了多能干細(xì)胞維持基因組穩(wěn)態(tài)調(diào)控新機(jī)制。著名國際期刊《自然·通訊》發(fā)表了這一成果。
由于發(fā)育地位特殊，多能干細(xì)胞基因組具高度穩(wěn)態(tài)。盡管多能干細(xì)胞較分化細(xì)胞具更強(qiáng)的基因組穩(wěn)態(tài)維持能力，大量擴(kuò)增培養(yǎng)、持續(xù)的DNA復(fù)制及特殊的細(xì)胞周期往往導(dǎo)致基因組變異，破壞其分化潛能，并產(chǎn)生致瘤風(fēng)險(xiǎn)，成為多能干細(xì)胞走向臨床應(yīng)用的首要障礙。研究多能干細(xì)胞維持基因組穩(wěn)態(tài)的特殊機(jī)制，有助于解決應(yīng)用中大量擴(kuò)增培養(yǎng)產(chǎn)生的基因組變異難題，并能為體內(nèi)胚胎發(fā)育失敗或缺陷研究提供新思路。
昆明動(dòng)物研究所鄭萍課題組長期研究多能干細(xì)胞基因組穩(wěn)態(tài)特征和獨(dú)特調(diào)控機(jī)制。在前期工作中，鑒定了多能干細(xì)胞基因組兩個(gè)穩(wěn)態(tài)特異關(guān)鍵調(diào)控蛋白因子，并闡述了其作用機(jī)制及重要生理功能。
高效調(diào)控基因組穩(wěn)態(tài)示意圖 昆明動(dòng)物研究所供圖
因長鏈非編碼核糖核酸能通過相變，有效增強(qiáng)蛋白因子濃度，從而顯著提高工作效率。研究人員推測，多能干細(xì)胞很可能存在一些特異表達(dá)的長鏈非編碼核糖核酸，在其高效調(diào)控基因組穩(wěn)態(tài)中起重要作用。為此，研究人員對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)行不同種類的DNA損傷處理，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)分析，篩選到了10多個(gè)表達(dá)響應(yīng)損傷處理的干細(xì)胞特異長鏈非編碼核糖核酸。經(jīng)過深入的功能和機(jī)制分析，發(fā)現(xiàn)其對(duì)維持多能干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要。這種長鏈非編碼核糖核酸與核仁蛋白結(jié)合，從而增強(qiáng)自由微調(diào)復(fù)制蛋白含量。同時(shí)，它也廣泛表達(dá)于神經(jīng)干細(xì)胞、精原干細(xì)胞等成體干細(xì)胞中，提示其有重要生理功能。
研究人員還構(gòu)建了基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)具物種保守性的長鏈非編碼核糖核酸基因敲除可導(dǎo)致新生致死及神經(jīng)發(fā)育異常，這些表型主要是由體內(nèi)DNA損傷產(chǎn)生的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)引起。研究揭示了DNA代謝的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并為了解癌癥治療中的化學(xué)耐藥性提供了新的線索。
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