通訊員 王安強 高翔宇 盧新璞  科技日報記者 代小佩

12月17日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授研究團隊和北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心、生命科學(xué)學(xué)院、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）張澤民教授團隊合作，在《科學(xué)》主刊在線發(fā)表題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells (泛癌癥腫瘤浸潤T細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜)”論文。研究團隊在國際上首次從單細(xì)胞水平對包括胃癌在內(nèi)的21種癌癥的腫瘤浸潤T細(xì)胞進行深入系統(tǒng)分析，結(jié)合單細(xì)胞基因表達譜和T細(xì)胞受體序列，系統(tǒng)刻畫了腫瘤浸潤性T細(xì)胞的異質(zhì)性和動態(tài)性，并系統(tǒng)比較了不同癌癥類型之間的異同，構(gòu)建了系統(tǒng)的單細(xì)胞水平泛癌癥T細(xì)胞圖譜，為精準(zhǔn)靶向胃癌等多癌種內(nèi)浸潤T細(xì)胞的免疫治療提供了重要理論基礎(chǔ)。   

T細(xì)胞單細(xì)胞圖譜的研究框架和主要發(fā)現(xiàn) （北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院供圖）

胃癌是嚴(yán)重危害中國人健康的惡性腫瘤，全球年新發(fā)病例逾百萬，中國占44%，主要的臨床問題是危害大、治療難、預(yù)后差。相對其他腫瘤而言，胃癌治療手段有限，藥物選擇相對較少，基于標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上的胃癌精準(zhǔn)醫(yī)療的創(chuàng)新進展，有賴于對胃癌在內(nèi)的癌細(xì)胞更加深層次的刻畫，為尋找新型治療靶點提供理論依據(jù)。

上述研究團隊從臨床問題出發(fā)，通過整合團隊自己產(chǎn)出的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)及已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)，構(gòu)建了以胃癌為代表的15個癌種內(nèi)的髓系細(xì)胞圖譜，并系統(tǒng)性地比較了各髓系細(xì)胞類群在不同癌種間組成、發(fā)育及功能上的異同。

在此基礎(chǔ)上，研究團隊進而構(gòu)建了系統(tǒng)的單細(xì)胞水平泛癌癥T細(xì)胞圖譜，圖譜涵蓋了來自21種癌癥類型的316名患者的397,810個高質(zhì)量T細(xì)胞數(shù)據(jù)。共識別出17個CD8+ T細(xì)胞類群和24個CD4+ T細(xì)胞類群。不同組織來源的T細(xì)胞在組成上差異明顯，表明腫瘤微環(huán)境明顯地重塑了腫瘤浸潤T細(xì)胞狀態(tài)。

同時，研究揭示了CD8+ T細(xì)胞耗竭的兩條常見路徑，即分別通過效應(yīng)記憶T細(xì)胞或組織駐留記憶T細(xì)胞達到終末耗竭狀態(tài)。對于 CD4+ T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中的兩種T濾泡輔助細(xì)胞，并進一步發(fā)現(xiàn)其與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)，提示了腫瘤細(xì)胞是如何塑造腫瘤微環(huán)境。最后根據(jù)腫瘤浸潤T細(xì)胞的組成，腫瘤患者可以分為末期耗竭CD8+ T細(xì)胞占比高與組織駐留記憶CD8+ T細(xì)胞占比高的兩個亞組群?；赥細(xì)胞的腫瘤免疫分型為理解腫瘤浸潤T細(xì)胞的總體特性提供了理論基礎(chǔ)，為開發(fā)新的癌癥免疫療法和患者篩選提供了理論依據(jù)。

聯(lián)合研究團隊進一步深入研究胃癌的腫瘤浸潤T細(xì)胞組成及其轉(zhuǎn)化路徑，發(fā)現(xiàn)胃癌中的腫瘤浸潤終末耗竭性T細(xì)胞主要通過ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細(xì)胞即P2路經(jīng)轉(zhuǎn)化而來，而對于CD4+ T細(xì)胞群，TNFRSR9+ Treg則更多由SIPR1+Treg轉(zhuǎn)化而來，研究為精準(zhǔn)靶向胃癌腫瘤微環(huán)境中的特定腫瘤浸潤T細(xì)胞提供了理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)胃癌腫瘤組織中的終末耗竭性T細(xì)胞、TNFRSR9+ Treg和TCF+耗竭性T細(xì)胞水平偏低，而ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細(xì)胞水平則較高。

研究者進一步深入分析胃癌和其他腫瘤組織中的T細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)胃癌腫瘤組織中存在較低比例的終末耗竭CD8+T細(xì)胞和較高比例的組織駐留記憶CD8+T細(xì)胞，暗示胃癌腫瘤微環(huán)境中具有較好的抗腫瘤T細(xì)胞組成，為進一步開發(fā)胃癌的精準(zhǔn)靶向免疫治療提供了理論依據(jù)。基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的腫瘤T細(xì)胞組分分析將有望于腫瘤免疫治療患者的精準(zhǔn)篩選。

泛癌腫瘤浸潤T細(xì)胞分布情況 （北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院供圖）

研究團隊完成包括胃癌在內(nèi)的多種癌癥類型的腫瘤微環(huán)境系統(tǒng)刻畫，腫瘤微環(huán)境的特征性靶點為新的免疫靶向藥物設(shè)計提供了理論依據(jù)與指導(dǎo)方向，將有望推動胃癌新型靶向診療水平新的提升，使更多胃癌患者獲益。

關(guān)鍵詞： 單細(xì)胞 研究者 圖譜