科技日報記者 張佳星

2月17日，《自然通訊》上發(fā)表我國學(xué)者清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授團隊的研究，研究發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)系統(tǒng)的損傷治療藥物能夠促進卵泡發(fā)育，恢復(fù)模型動物的生育能力。

論文截圖

魯白團隊一直致力于尋找潛在的治療神經(jīng)損傷的藥物。他們從腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子入手，希望通過一種特定靶點（TrkB）調(diào)控神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化，保護神經(jīng)元，促進神經(jīng)損傷修復(fù)。團隊開發(fā)了有成藥潛力的TrkB激活型抗體，并驗證其有望成為治療包括腦卒中，漸凍癥，阿爾茨海默病（AD）等多種神經(jīng)系統(tǒng)的重大疾病的抗體藥，并在近期內(nèi)進入臨床開發(fā)。

無巧不成書。團隊在進行神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的過程中竟意外地發(fā)現(xiàn)，這一能夠激活特定靶點的抗體藥物，同時還能夠促進非神經(jīng)系統(tǒng)的卵母細胞成熟和卵泡發(fā)育。

卵母細胞成熟和卵泡發(fā)育的問題一直困擾著女性不孕癥患者。據(jù)估計，全世界8%~12%的育齡夫婦患有不孕癥，卵巢早衰是其中的一種，發(fā)病率高，尚無防治手段。

那么這一藥物能不能對癥呢？資料顯示，這個方向有希望。

因為，之前的臨床數(shù)據(jù)揭示卵巢早衰的病人血漿中出現(xiàn)了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量顯著下降的情況，而且也有論文研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因變異增加卵巢早衰的致病風(fēng)險。兩者大概率上有了因果聯(lián)系。

為了驗證神經(jīng)元“修復(fù)劑”究竟能不能恢復(fù)生育，團隊開始在動物模型上做實驗。論文第一作者、清華大學(xué)博士研究生秦訓(xùn)思介紹，由于之前從事過生殖發(fā)育方面的研究，因此驗證試驗進展順利。通過尾靜脈注射新的抗體藥發(fā)現(xiàn)，它可以通過雌性小鼠的血-卵泡屏障，滲透到卵泡腔中的卵母細胞和顆粒細胞，并激活靶點。實驗還證明新藥能促進正常小鼠體外卵母細胞成熟和體內(nèi)卵泡發(fā)育。

研究人員采用了兩種卵巢早衰疾病模型來檢測藥效。一種是自然衰老模型——老齡小鼠（12-13個月齡），該小鼠模型卵巢功能急劇減退，幾乎喪失了生育能力；另一種是化療藥物環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)模型，環(huán)磷酰胺會誘導(dǎo)生殖毒性引起卵巢損傷，極大影響了生育能力。

圖片說明：從左至右依次為1.正常小鼠的卵母細胞，2.用安慰劑治療的早衰小鼠卵母細胞，3.抗體治療小鼠卵母細胞?？擅黠@觀察到治療后，2圖中黑色箭頭指示的異常卵母細胞在3中明顯減少，達到1顯示的正常狀態(tài)

研究顯示，兩種卵巢早衰動物模型中，新抗體藥物的治療，都能夠有效維持并促進卵泡發(fā)育，恢復(fù)激素穩(wěn)態(tài)水平，抑制卵巢細胞的凋亡。兩種模型小鼠卵母細胞的數(shù)量和質(zhì)量都得到提高，最終提高了生育能力。安全性實驗證明，該抗體藥物治療不影響小鼠子代和孫代（兩代）的健康狀況和認知能力。

圖片說明：抗體治療后的母鼠成功生下幼崽

最后，為了探究藥物對卵巢早衰病人的治療應(yīng)用，研究人員利用單細胞測序技術(shù)分析女性卵母細胞和顆粒細胞中靶點TrkB的基因表達，發(fā)現(xiàn)人類轉(zhuǎn)錄圖譜和雌性小鼠非常接近，同時證明新抗體藥物能夠激活人的相關(guān)靶點，在卵巢早衰患者中具有潛在的治療作用。

據(jù)介紹，關(guān)于這一新的潛在抗體藥物，魯白團隊已經(jīng)發(fā)表了一系列論文，不僅闡述了其在漸凍癥及腦卒中治療中的潛在應(yīng)用，還論證了其應(yīng)用于治療阿爾茨海默病的可行性。此次，該藥物的潛在治療領(lǐng)域順利“跨界”，擴展到了卵巢早衰癥。近期，他們與中科院趙建國教授團隊合作，初步證明TrkB抗體對豬也有很強的促進生育的作用，能夠調(diào)控激素和月經(jīng)周期，提高窩生仔數(shù)，并使已經(jīng)不能生育的老齡產(chǎn)仔。這些實驗展示了該藥物在畜牧業(yè)，寵物業(yè)和珍奇動物業(yè)的潛在應(yīng)用價值，也給下一步開展人體臨床試驗奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

（研究團隊供圖）

關(guān)鍵詞： 模型動物 清華大學(xué)