視覺(jué)中國(guó)供圖

科技日?qǐng)?bào)記者 張佳星

近期，國(guó)內(nèi)研發(fā)力量不僅為中國(guó)新藥創(chuàng)制的國(guó)際化做出榜樣，也給出了腫瘤嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法更好的治療效果。

近日，南京傳奇生物與美國(guó)強(qiáng)生公司合作的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。在實(shí)體瘤治療方面，我國(guó)科濟(jì)藥業(yè)針對(duì)實(shí)體瘤（胃癌）的CAR-T產(chǎn)品CT041在全球范圍內(nèi)率先獲得FDA、中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局、加拿大衛(wèi)生部的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。近日，CT041在我國(guó)進(jìn)行的確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)在北京腫瘤醫(yī)院完成首例患者入組。

CAR-T療法這樣對(duì)戰(zhàn)腫瘤

CAR-T療法是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，它通過(guò)對(duì)T細(xì)胞加裝體外基因元器件或重啟其免疫殺伐功能，形成對(duì)抗腫瘤的“生力軍”，從而達(dá)到消滅腫瘤的效果。

“CAR-T療法首先要將病人的血液抽出來(lái)，分離得到T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行CAR-T的制備，制備完成后要進(jìn)行大批量的擴(kuò)增，得到大量的CAR-T后，再輸回病人體內(nèi)，來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞?！敝袊?guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院教授徐兵河簡(jiǎn)要介紹了CAR-T療法的實(shí)施過(guò)程。

CAR-T療法的成功之處在于“借力打力”。相較于傳統(tǒng)的手術(shù)、藥物、放射性治療等，它用的是原本就負(fù)責(zé)“清除異己”的免疫系統(tǒng)，將它的潛能再次重建并釋放出來(lái)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除，理論上將達(dá)到更好的效果。

目前，CAR-T療法是治療白血病效率最高的方法。近年來(lái)，對(duì)CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介紹，全球有1297個(gè)臨床試驗(yàn)中心具有CAR-T研究的經(jīng)驗(yàn)，其中284個(gè)位于中國(guó)，僅次于美國(guó)，我國(guó)很多的公司和醫(yī)院都在做CAR-T方面的研究。

然而，用這種“活的藥品”實(shí)施救治并不像理論描述的那樣順利。首先，與藥品不同，細(xì)胞制品需要培養(yǎng)，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因時(shí)間而異。如何實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)化、操作的規(guī)范化、做好質(zhì)量控制等都是獲批上市前必須解決的問(wèn)題。其次，細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)批量通常較小，生產(chǎn)組織模式相對(duì)靈活，標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)困難。此外，安全性方面，細(xì)胞治療的材料來(lái)源于人體，存在可能含有傳染病病原體等風(fēng)險(xiǎn)。

1月6日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了公開征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范—細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》意見的公告，旨在通過(guò)完善的制度規(guī)范CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)，培育細(xì)胞治療領(lǐng)域健康發(fā)展的環(huán)境。

腫瘤治療“新貴”仍有待完善

2021年有兩款CAR-T產(chǎn)品接連在中國(guó)上市，分別為復(fù)星醫(yī)藥的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，CAR-T產(chǎn)品在中國(guó)實(shí)現(xiàn)“破冰”。

今年，傳奇生物帶來(lái)更好的治療數(shù)據(jù)，經(jīng)西達(dá)基奧侖賽治療后總緩解率（經(jīng)過(guò)治療病情完全緩解和部分緩解病人總數(shù)占總病例數(shù)的比例）為98%，完全緩解率為83%。有分析認(rèn)為，這一結(jié)果讓業(yè)界眼前一亮，優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的同款CAR-T產(chǎn)品Abecma，后者的總緩解率為72%，完全緩解率為28%。這一數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)或得益于嵌合抗原受體（CAR）的設(shè)計(jì)，資料顯示，西達(dá)基奧侖賽含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，其靶向癌細(xì)胞的綜合能力得到大大加強(qiáng)。

創(chuàng)新讓我國(guó)企業(yè)的CAR-T產(chǎn)品成為名副其實(shí)的腫瘤治療“新貴”。

但在大范圍的臨床使用中，這些“新貴”本身的缺陷依舊存在，例如細(xì)胞因子風(fēng)暴加劇病情、治療效率不高、價(jià)格昂貴等。當(dāng)前，獲批上市的CAR-T產(chǎn)品的數(shù)目一直保持在個(gè)位數(shù)。

關(guān)于CAR-T療法的不足，中國(guó)工程院院士、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授田志剛打了一個(gè)比方：一個(gè)能治好B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T療法，要去殺死帶著CD19“特征”的B細(xì)胞淋巴瘤，CAR-T就像拿著疑犯畫像的搜查小分隊(duì)追查臉上“帶痦子”（CD19）的細(xì)胞，但人體內(nèi)正常細(xì)胞也有“帶痦子”的，B細(xì)胞淋巴瘤被干掉的同時(shí)正常細(xì)胞也會(huì)一起被殺死?！斑@種情況使得在臨床上，病人不得不輸入免疫球蛋白以維持生命?！碧镏緞傉f(shuō)。

此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T療法針對(duì)的都是血液、淋巴系統(tǒng)的腫瘤，沒(méi)有對(duì)實(shí)體腫瘤治療成功的例子。CAR-T療法要在實(shí)體瘤中有所突破，需要解決諸多問(wèn)題，其中解決CAR-T如何進(jìn)入組織致密的實(shí)體瘤內(nèi)部是最為關(guān)鍵的問(wèn)題。此外，CAR-T進(jìn)入后會(huì)不會(huì)被腫瘤微環(huán)境抑制，能不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞等問(wèn)題均需要進(jìn)一步深入研究。

盡管實(shí)體瘤治療沒(méi)有成功先例，但研究者并沒(méi)有停止探索。“從數(shù)據(jù)中可以看到2010—2019年，實(shí)體瘤領(lǐng)域有178種細(xì)胞基因療法、491項(xiàng)臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)每年的平均增長(zhǎng)率為16.1%?！毙毂颖硎荆谶@些試驗(yàn)中涵蓋了很多技術(shù)探索，中國(guó)的研究數(shù)量?jī)H次于美國(guó)。

科濟(jì)藥業(yè)針對(duì)實(shí)體瘤（胃癌）的CAR-T產(chǎn)品CT041目前的數(shù)據(jù)十分亮眼。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳教授表示，我們從已披露的CT041的早期數(shù)據(jù)中觀察到了超過(guò)5個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（治療后，從臨床確定部分緩解至病灶重新活躍的時(shí)間），而其他療法的這一數(shù)據(jù)為2個(gè)月，顯示了CT041良好的治療前景。這樣的成績(jī)?nèi)耘f得益于創(chuàng)新。CT041瞄準(zhǔn)的是一個(gè)名為Claudin18.2的靶點(diǎn)。資料顯示，該靶點(diǎn)2016年才開始被廣泛關(guān)注，我國(guó)研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)這一新靶點(diǎn)快速反應(yīng)、持續(xù)追蹤。

瞄準(zhǔn)新靶點(diǎn)，領(lǐng)跑新賽道，我國(guó)已有多個(gè)CAR-T產(chǎn)品開啟了治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，有望實(shí)現(xiàn)CAR-T療法治療實(shí)體瘤零的突破。

治療腫瘤新方法不斷問(wèn)世

“一直以來(lái)，小分子靶向藥是腫瘤藥物研發(fā)中的主流?！毙毂咏忉?，這些藥物在不斷迭代和完善，目前有不少針對(duì)特定靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)研發(fā)到了第四代。

人們熟知的“替尼”藥物屬于小分子靶向藥，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行抑制治療腫瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。

“泛癌種治療的靶向藥現(xiàn)在研究得比較多，例如已經(jīng)獲批上市的羅拉替尼可以針對(duì)不限癌種的NTRK突變進(jìn)行治療?！毙毂诱f(shuō)。

一種“一箭雙雕”的新型藥物也在持續(xù)研發(fā)中?！鞍鸭?xì)胞毒素和單克隆抗體連接起來(lái)，耦合形成一個(gè)藥物，它既有單抗的靶向性，也有細(xì)胞殺傷作用?！毙毂咏榻B，藥物與腫瘤細(xì)胞表面特異的抗原結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，釋放細(xì)胞毒素，殺傷腫瘤細(xì)胞。在臨床上可以降低藥物的毒副作用。

此外，與CAR-T療法原理相似的CAR-NK、CAR-M等細(xì)胞療法，近年來(lái)也不斷成熟。例如，CAR-NK療法是用CAR基因修飾NK細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤，它與T細(xì)胞相比起效更快速，無(wú)需使用患者自己的細(xì)胞，可以使用異體NK細(xì)胞。

2021年11月11日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心通過(guò)了一款我國(guó)自主研發(fā)的針對(duì)晚期上皮性卵巢癌治療的CAR-NK注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

經(jīng)CAR修飾后的巨噬細(xì)胞被稱為CAR-M。去年3月，美國(guó)某生物醫(yī)藥公司對(duì)于CAR-M細(xì)胞的臨床研究顯示，CAR-M可進(jìn)入實(shí)體瘤中，在腫瘤環(huán)境中生存，并特異性吞噬表達(dá)抗原的癌細(xì)胞。

治療腫瘤，創(chuàng)新療法層出不窮，但從實(shí)驗(yàn)室走向臨床仍需要大量的技術(shù)創(chuàng)新和工藝改進(jìn)，需要嚴(yán)謹(jǐn)、系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，甚至是不斷反復(fù)地磨合調(diào)整。

“創(chuàng)新藥研發(fā)離不開藥物機(jī)理的完善和臨床醫(yī)生的試驗(yàn)，研究者、申報(bào)方、機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生、監(jiān)管部門保持更順暢的溝通、交流將促進(jìn)抗腫瘤新藥的研發(fā)上市?！毙毂诱f(shuō)。

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