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科技日報記者 葉青 通訊員 陳晴
如何精準(zhǔn)深入地研究新冠病毒及其感染宿主細胞的生物學(xué)特性，并研發(fā)出經(jīng)濟有效的新冠特效藥物是當(dāng)今全世界迫在眉睫的挑戰(zhàn)。針對新冠病毒感染后有效藥物不足的問題，在中國工程院院士金寧一帶領(lǐng)下，廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院教授廖明、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院長春獸醫(yī)研究所教授李昌、長春中醫(yī)藥大學(xué)教授趙翊丞等科研團隊通過多組學(xué)方法分析新冠病毒感染細胞后琥珀?；揎椀漠惓＃瑥亩鄠€角度揭示了病毒和宿主蛋白的琥珀?；揎椝阶兓?，并發(fā)現(xiàn)了針對新冠病毒引起的異常琥珀酰化靶點的潛在候選藥物。7月13日，該研究成果在線刊發(fā)在《美國科學(xué)院院報》上。
多組學(xué)分析是當(dāng)前研究新冠病毒侵染宿主細胞動態(tài)過程的重要手段。研究采用新冠病毒侵染Caco-2細胞為模型，通過對新冠病毒侵染細胞后的多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染可促進宿主細胞三羧酸循環(huán)、糖酵解、脂肪酸氧化和線粒體轉(zhuǎn)運等關(guān)鍵酶的琥珀酰化，特別是代謝限速酶OGDH和IDH1的活性會因琥珀酰化發(fā)生顯著下降，從而抑制細胞自身增殖，這將有助于加強病毒的復(fù)制及對宿主能量來源的攝取。
該研究同時發(fā)現(xiàn)敲除去琥珀酰化酶SIRT5可以提高TCA相關(guān)代謝酶（MDH2、SDHA和OGDH）的琥珀?；?，將導(dǎo)致三羧酸循環(huán)相關(guān)代謝的酶失去活性從而抑制細胞的增殖。通過進一步對新冠病毒與宿主互作蛋白組分析，發(fā)現(xiàn)病毒的NSP14蛋白可以與SIRT5相互作用促進宿主蛋白的琥珀?；?，并通過體外試驗驗證了由SIRT5誘導(dǎo)的抑制宿主蛋白琥珀?；娇梢杂行У匾种撇《镜膹?fù)制。
研究結(jié)合對新冠病毒生理及病理學(xué)調(diào)控機制的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)蛋白翻譯后修飾（PTM）不但能夠確定蛋白的乙?；?、磷酸化等修飾水平，亦能為研發(fā)潛在藥物的作用機制提供新的方向。作為一種新發(fā)現(xiàn)的PTM，琥珀?；坏軌蛞l(fā)更多蛋白質(zhì)特性的改變，并且因為琥珀酰基團空間結(jié)構(gòu)較大，所以對于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能會產(chǎn)生更為顯著的影響。研究選擇12個直接或間接的宿主泛琥珀?；种苿早牾；?、去琥珀酰化酶或高琥珀?；鞍诪槟繕?biāo)，通過轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、琥珀?；揎椊M學(xué)的系統(tǒng)研究，全面分析了新冠病毒感染細胞蛋白的豐度和泛琥珀?；揎椝?，通過差異分析確定了新冠病毒對宿主細胞蛋白泛琥珀?；恼{(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)VPA、ST1326、 格列苯脲以及氯屈膦酸二鈉在細胞水平具有顯著抗病毒的效果。
該研究拓展了當(dāng)前對新冠病毒感染宿主機制的理解，為治療新冠肺炎的抗病毒藥物研發(fā)提供新思路。
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