干細(xì)胞是機(jī)體發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)維持的基礎(chǔ)，基因組穩(wěn)定是干細(xì)胞干性維持和再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用的前提。記者從中科院昆明動(dòng)物研究所獲悉，該所哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育學(xué)科組近日在干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制研究中取得了重要進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表在國(guó)際期刊《科學(xué)進(jìn)展》上。
研究干細(xì)胞如何維持基因組穩(wěn)定有助于推動(dòng)干細(xì)胞的安全應(yīng)用，理解相關(guān)發(fā)育疾病的致病機(jī)理。昆明動(dòng)物研究所鄭萍研究員帶領(lǐng)的哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育學(xué)科組，長(zhǎng)期關(guān)注干細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性的獨(dú)特機(jī)制。此前，課題組鑒定了胚胎干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性調(diào)控的關(guān)鍵多功能因子Filia，揭示了其不同的作用途徑，并發(fā)現(xiàn)人類同源基因的功能突變能導(dǎo)致胚胎發(fā)育失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。
“和胚胎干細(xì)胞比較，組織干細(xì)胞僅具備組織特異的發(fā)育潛能。但它們是否在基因組穩(wěn)定性維持上存在一些共同調(diào)控機(jī)制?為了探究這一問題，我們?cè)谛∈笊窠?jīng)干-祖細(xì)胞中對(duì)Filia的表達(dá)和功能進(jìn)行了研究。”鄭萍介紹說，有趣的是，這個(gè)因子僅特異表達(dá)在出生后的小鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞中。功能研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ilia調(diào)控大腦海馬神經(jīng)干細(xì)胞的基因組穩(wěn)定。
研究發(fā)現(xiàn)，大腦海馬區(qū)Filia缺失后，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂及異常的神經(jīng)發(fā)生。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，海馬相關(guān)的神經(jīng)功能受損，小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和空間記憶能力下降、焦慮。
“為了進(jìn)一步理解基因組不穩(wěn)定如何導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生及功能異常，我們還利用高通量全基因組易位測(cè)序技術(shù)，對(duì)Filia缺失誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂位點(diǎn)進(jìn)行了定位研究。”鄭萍說，他們因此發(fā)現(xiàn)很多調(diào)控神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)功能的基因受到影響，產(chǎn)生了雙鏈斷裂熱點(diǎn)，由此可影響基因功能。最后，課題組在獼猴神經(jīng)干細(xì)胞中，也發(fā)現(xiàn)同源基因在猴神經(jīng)干細(xì)胞中具有保守功能，這意味著人類這個(gè)基因功能的變異，可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育疾病。
此項(xiàng)研究，揭示了Filia在調(diào)控海馬正常神經(jīng)發(fā)育和功能中的重要意義，也提出不同腦區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制可能存在區(qū)域特異性，以適應(yīng)不同的神經(jīng)發(fā)生功能。(記者 趙漢斌)
關(guān)鍵詞： 調(diào)控人腦海馬功能
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